Žurnāls / Ursodeoksiholskābe gastroenterologa praksē

Gastroenteroloģijas Aktualitātes 2001; 6:4-7

URSODEOKSIHOLSKĀBE GASTROENTEROLOGA PRAKSĒ Prof. Grigorijs Orļikovs Ieva Ruža


Urosodeoksiholskābe (UDHS) ir endogēna terciāra žultsskābe, kas atrodas cilvēka žults sastāvā. Tā sintezējas aknās no 7-ketolitoholskābes, kas ir henodeoksiholskābes (HDHS) oksidācijas produkts. UDHS no HDHS ķīmiski atšķiras tikai ar vienu hidroksilgrupu 7 pozīcijā. Pateicoties šai īpatnībai, UDHS piemīt lielāka hidrofilitāte, kā citām žultsskābēm ar 2-3 hidroksilgrupām 3, 7 vai 12  pozīcijās. Kaut arī augstās polaritātes dēļ UDHS ir samazināta spēja veidot micellas, tas vienlaicīgi ir zemās toksicitātes iemesls. Cilvēka žults sastāvā HDHS īpatsvars ir 38-54%, holskābes (HS) - 36-39%, deoksiholskābes (DHS) - 16-33%, UDHS - tikai 0,1-5%. Gastroenteroloģijā UDHS pielieto sekojošu patoloģiju gadījumā: 1. Žultsakmeņu slimība (ŽAS) - žults holesterīna akmeņu šķīdināšanai. 2. Primāra biliāra ciroze (PBC). 3. Primārs sklerozējošais holangīts (PSH). 4. Atsevišķas iedzimtas saslimšanas, ko pavada holestāze - Aladžila (Alagille) sindroms, progresējoša iedzimta intrahepatāla holestāze u.c. 5. Duodenogastrāla atviļņa gastropātija.

Žultsakmeņu slimība
Mūsdienās izšķir 2 galvenos holesterīna akmeņu veidošanās mehānismus: 1) samazināta žultsskābju sekrēcija; 2) palielināta holesterīna uzkrāšanās žultī. Visticamāk, ka tas tomēr ir viens kopējs mehānisms. Žultsskābju sintēze notiek hepatocītos no holesterīna. Samazinoties tai (galvenokārt uz HDHS un HS rēķina), žults pārsātinās ar holesterīnu. Ir pierādīts, ka piesātinājuma indekss "holesterīns: žultsskābes", kas normā ir 1:20-30, pie holesterīna akmeņiem krītas līdz 1:5. Piedevām, holesterīna koncentrācija nepalielinās tik izteikti, kā to varētu gaidīt no tā ekskrēcijas pieauguma žultī. UDHS farmakoloģiskos efektus saista ar tās ietekmi uz žultsskābju kopumu, holesterīna absorbcijas nomākšanu zarnu traktā un tā ekskrēcijas samazināšanu žultī. Tā rezultātā attiecība "holesterīns: žultsskābes" novirzās uz piesātinājuma indeksa samazināšanos. Tā kā aknās daļa UDHS transformējas par HDHS, pieaug tās ekskrēcija. Piedevām, UDHS veido t.s. šķidros kristālus ar holesterīnu, ar ko skaidro tās spēju šķīdināt holesterīna akmeņus.

Efektīvas litolīzes noteikumi pie žultsakmeņu slimības terapijas ar UDHS:
1. Holesterīna akmeņi
2. Akmeņu izmērs  5-20 mm
3. Funkcionējošs žultspūslis
4. Žultspūslī konkrementi aizņem < 50% no tilpuma
5. Zems akmeņu blīvuma indekss pēc Hounsfield
6. Brīvs ductus cysticus
7. Brīvs ductus choledochus
8. Nesaņem vienlaicīgu terapiju ar bezafibrātu, fenofibrātu, estrogēniem vai holestiramīnu.

Ievērojot augstāk minētos nosacījumus, litolīzes efektivitāte var sasniegt 75-80%. Pilnīga sīko akmeņu (<5 mm) izšķīšana 12 mēnešu laikā notiek 70% gadījumu (1), kamēr lielāku akmeņu (>10 mm) litolīze ir efektīva tikai 30% (2). Vēl labāki rezultāti tika iegūti, vienlaicīgi nozīmējot UDHS un HDHS. Salīdzinot ar monoterapiju, efektu sasniedza salīdzinoši īsākā kursā un mazākās preparātu devās (3). UDHS sekmīgi tiek pielietota žultsakmeņu slimību terapijā kopā ar citām metodēm. Akmeņi, kas  15 mm, slikti padodas medikamentozai ārstēšanai. Izmantojot trieciena ekstrakorporālo litotripsiju, akmeņi sadalās sīkākos fragmentos ar maksimālo izmēru 8 mm. Tie labi padodas sekojošai litolīzei ar UDHS 8-10 mg/kg (4). UDHS izmanto, lai sagatavotos ekstrakoporālajai litotripsijai, tā paaugstinot metodes efektivitāti. UDHS var pielietot kā adjuvantu pie perkutānās litotripsijas ar metil-ter-butilesteri. Šīs metodes efektivitāte ir 90%, īpaši akmeņu atlieku šķīdināšanai. Beidzot, tā kā žultsakmeņu slimības recidivē 10-70%, profilaktiska ilgstoša terapija ar zemām UDHS devām (250 mg/dn) efektīvi samazina jaunu akmeņu veidošanos (5).

Primāra biliāra ciroze (PBS)
PBC raksturo hronisks progresējošs destruktīvs bezstrutu holangīts (precirotiskā stadija) un sekojoša īstenās cirozes attīstība (cirotiskā stadija). Kaut gan PBC patoģenēzes pamatā ir sensibilizētu citotoksisko T limfocītu ietekme uz žultsvadu šūnām un antimiohondriālo antivielu izdale, procesā svarīga loma ir arī žultsskābju (HS, DHS) toksiskajiem efektam. Ar to arī var izskaidrot UDHS izmantošanu PBC aizsargterapijā (īpaši pirmajā stadijā). Šis jautājums ir plaši apskatīts literatūrā. Summējot pieejamos faktus, t.sk., dažādus multicentru pētījumus, iegūst sekojošus secinājumus.

Dažādās PBC stadijās ilgstoša (4-12 gadi) terapija ar parastām UDHS devām (10mg/kg) noved pie ievērojamas pacientu stāvokļa uzlabošanās (izzūd vai būtiski samazinās nieze, hipermelanoze, dzelte, hepatomegālija, paaugstinātā nogurdināmība, sāpes kaulos), kā arī pamata bioķīmisko parametru normalizēšanās vai samazināšanās (bilirubīns, ALAT, ASAT, SF, -GTF, IgM). Tomēr antimitohondriālās antivielas nemainās vai minimāli samazinās (6-9). Aknu audu kontroles bioptātos samazinājās destruktīvās izmaiņas, plazmatisko šūnu infiltrācija, fibroze (salīdzinoši ar placebo) (9).

Tai pašā pētījumā, kas ilga 2 gadus atzīmēja portālās hipertensijas (asiņošana no barības vada vada variokozām vēnām, ascīts, sistēmas - portālā encefalopātija) samazināšanos, kā arī retākas indikācijas aknu transplantācijai un mazāku kopējo mirstību. Zemāk tiek aprakstīti mūsu klīnikā iegūti novērojumi par UDHS efektivitāti PBC agrīnā stadijā. Slimniece K, 37 g.v., precējusies, bērnu nav, ekonomiste. Griezās ar sūdzībām par vispārēju vājumu, smagumu labajā paribē, ādas tumsnēšanu, dzelti, deguna asiņošanu, mērenu svara zudumu. Pirmajā apskatē novēro dzeltenīgas sklēras, palielinātas aknas līdz 14 cm, pablīvas, asu, jūtīgu malu. Liesu nepalpē, vizuāli nenovēro portālās hipertensijas pazīmes. USG - aknas nedaudz palielinātas, homogēnas, sīkgraudainas, liesa 12 x 6 cm ar neizmainītu struktūru, žultspūslis neskarts, vadi brīvi, neizmainīti.
Laboratoriski - netiešais bilirubīns - 11,8 mol/l, ALAT - 112 U/l, ASAT - 86 U/l, -GT - 216 U/l, SF - 384 U/l, leikocīti - 8650, EGĀ - 48 mm/h. Antimitohondriālo antivielu titrs (AMA) - 1:800, antivielas pret gludo muskulatūru - negatīvas, IgA - 320 mg%, IgM - 540 mg%, IgG - 2240 mg%, holesterīns - 8,6 mmol/l. Sakarā ar aizdomām par PBC precirotisko stadiju slimniecei tika piedāvāta aknu pukcijas biopsija, no kuras viņa atteicās. Nozīmēja UDHS terapiju (Urosofalk) - 250 mg 3 reizes dienā, kas labi tika panesta. Pēc 3 mēnešiem slimniecei bija laba pašsajūta, sūdzību praktiski nebija, svara pieaugums 2 kg. Izmeklējot, aknu izmēri nav palielinājušies (bet arī ne mazinājušies). Laboratoriski - netiešais bilirubīns - 8,6 mol/l, tiešais 8,4 mol/l, ALAT - 56 U/l, ASAT - 37 U/l, -GT - 96 U/l, SF - 111 U/l, leikocīti - 4800, EGĀ - 24 mm/h. AMA - 1:400, IgA - 280 mg%, IgM - 340 mg%, IgG - 1860 mg%, holesterīns - 7,4 mmol/l. Analizējot šos datus, redzams, ka praktiski ir izzuduši intrahepatālās holestāzes rādītāji, nedaudz samazinājušies (gan ne pilnībā normalizējušies) imunoloģiskās aktivitātes rādītāji (AMA, IgM), saglabājas viegli paaugstināts holesterīna līmenis. No aknu punkcijas biopsijas paciente atkārtoti atteicās, un tika nolemta terapijas turpināšana ar UDHS.

Primārs sklerozējošais holangīts (PSH)
PSH tiek uzskatīts par PBC tuvu saslimšanu, kaut gan tā etioloģija saglabājas nezināma. Pamatā pie PSH ir iekaisīgs, sklerotisks progresējošs (līdz pat obliterācijai) process žultsvadu sieniņās, sākot ar sīkiem intrahepatāliem vadiem skarot arī lielākus, t.sk., daivu, aknu, kopējo žultsvadu (10,11). Tāpat kā PBC, saslimšanu pavada nieze, progresējoša viļņveidīga holestātiska tipa dzelte, paaugstināta SF, bet šeit nenovēro autoimūnas parādības. Tomēr pilnībā imunoloģisko mehānismu nevar izslēgt, jo 60-70% gadījumu PSH saistīts ar čūlaino kolītu vai Krona slimību (12). Dzīvnieku eksperimentos PSH aina tika iegūta, intraholedohāli ievadot atsevišķu žultsskābju maisījumu, kas bija izteikti agresīvs (13). Rezultātā PSH terapija rada vēl smagāku problēmu kā PBC ārstēšana. Vēlīnākā stadijā izvēles metode ir ortotopiska aknu transplantācija (14, 15). Visi PSH terapijas mēģinājumi ar kortikosteroīdiem, imūnsupresantiem, penicilamīnu izrādījušies mazefektīvi. Atsevišķos vienkāršos vai kontrolētos pētījumos tika norādīts, ka UDHS uzlabo pacientu subjektīvo stāvokli, bioķīmiskos rādītājus, kā arī histoloģisko ainu, izņemot fibrozi. UDHS nenovērš stenotisko žultsvadu obstrukciju, pie kuras nepieciešama (ja tehniski iespējams) endoskopiskā papillotomija vai holedohotomija (16). Pacientiem, kas ārstēti ar UDHS un endoskopisko dilatāciju, ieskaitot stentu ievadi, PSH klīniski noritēja vieglāk.

Iedzimta intrahepatiska holestāze
Vienā grupā zem šī jēdziena apvieno vairākus sindromus: Alagille sindroms ( arterio - hepātiskā displāzija) Byler sindroms (žultsskābju sintēzes traucējumi) Summerskill sindroms (labdabīga recidivējoša holestāze) T.s., norvēģu tipa holestāze Zellweger sindroms (3-hidrokoprostamīnskābes sindroms) Atsevišķi, vēl retāki sindromi. Kaut arī patoģenētiski šie sindromi ir atšķirīgi, tomēr tiem ir kopējas pazīmes: 1) izpausmes parādās uzreiz pēc dzimšanas vai agrīnā bērna vecumā 2) recidivējoša vai progresējoša intrahepatāla holestāze 3) sastopama ģimenē (līdz 70%) 4) tiek izslēgti pārējie, biežākie holestāzes iemesli (PBC, PSH, medikametoza holestāze, holestatisks hepatīts) 5) nav efekta no kāda terapijas veida, izņemot aknu transplantāciju un (iespējams) UDHS. Tā, lietota ilgstoši lielās devās - līdz 30 mg/kg, samazina simptomātiku un attālina aknu transplantācijas laiku. 6) Atseviškos gadījumos efektu dod operācija ar daļēju žults aizvadīšanu pa ādas biliāro anastomozi ar sekojošu UDHS terapiju (17).

Duodenogastrālā atviļņa gastropātija (DGAG)
Tā ir saslimšana, kas tiek diagnosticēta reti, kaut arī, mērķtiecīgi meklējot, varētu būt biežāk sastopama. UDHS neietekmē duodenogastrālo atvilni, bet, atšķirībā no citām, agresīvākām žultsskābēm (skat. augstāk), tai piemīt aizsarefekts pret kuņģa gļotādu, īpaši tās antrālo daļu. Piedevām, UDHS terapijas laikā, tās īpatsvars izdalījās žultsskābēs ievērojami pieaug. Jāatzīmē arī bakteriostatiskais UDHS efekts, īpaši uz Helicobacter pylori. Tas ļauj secināt, ka UDHS piemīt pozitīva ietekme pie DGAG. Tā vienā pētījumā (18) 26 slimnieki 3 nedēļas saņēma UDHS 300 mg/dn. Būtisku subjektīvā stāvokļa un kuņģa gļotādas endoskopiskās ainas uzlabošanos novēroja 55% pacientu, kamēr placebo grupā - tikai 21%. Citā pētījumā UDHS terapija 1 mēneša laikā tādā pat devā bija efektīva 50% pacientu, bez vienlaicīgas enterosorbentu un peristaltiku veicinošu preparātu uzņemšanas (19). Noslēgumā jāatzīmē, ka praksē UDHS savu ķīmiski farmakoloģisko īpašību dēļ var droši un efektīvi pielietot daudzu gastroenteroloģisko saslimšanu terapijā, ar vieglu pieejamību un saprātīgu cenu.

Literatūra.


1. Leuschner U., Leuschner H., Strohm W.O., Dancygier H. Our 10 years experience in gallstone dissolution. Gastroenterology, 1982, 82: 1113-1118.

2. Barbara L., Roda A., Mazelle G., Festi D. et al. Efficancy of UDCA versus CDCA in cholesterol gallstone patients. North Holland Biochemical Press, Amsterdam, 1980.
3. Hoffman R., Largiader F., Troidi H. (Hrsg): Aktuelle Gallensteintherapie. Verlag Hans Huber, Bern - Gottingen - Toronto: 1992, 23-28.

4. Podda H., Gzezzi C., Battezzati P. M., Bertolini E. et al. Effect of different doses of ursodeoxycholic acid in chronic liver disease. Dig Dis Sci, 1989, suppl. 34/12: 59-65.

5. Jungst D., Brenner G., Pratschke E., Paumgartner G. Low dose ursodeoxycholic acid prolongs cholesterol nucleation time in gallbladder bile in patients with cholesterol gallstones. J. Hepatol., 1989, 8: 1-6.

6. Turner I.B., Myszor M., Mithison H.C., Bennett M.R. et al. A two year controlled trial examining the effectiveness of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. J. Gastroenterol. Hepatol., 1994, 9: 162-168.

7. Heathcote E.I., Cauch-Dudek K., Walker V., Bailey R.I. et al. The Canadian Multicenter double-blind randiomized controlled trial of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Hepatology, 1994, 19: 1149-1156.

8. Lindor K.D., Dickson E.R., Baldus W.P., Jorgensen R.A. et al. Ursodeoxycholic acid in treatment of primary biliary cirrhosis. Gastroenterology, 1994, 106: 1284-1290.

9. Poupon R.E., Poupon R., Balkan B. The UDCA-PBC study group. Ursodiol for the long-term treatment of pirmary biliary cirrhosis. N.Engl. J. Med., 1994, 330: 1342-1347.

10. Chapman R.W., Arborgh B.A., Rhodes I.M. Primary sclerosing cholangitis - a review of its clinical features, cholangiography and hepatic histology. GUT, 1980, 21: 870-877.

11. Wiesner R.H., La Russo N.T. Clinicopathologic features of the syndrome of primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology, 1980, 79: 2000-2006.

12. Lee Y.-H., Kaplan M.M. Primary sclerosing cholangitis. N.Engl. J. Med., 1995, 332: 924-933.

13. Lindor K.D., Wiesner R.H., MacCarthy R.L., Ludwig I., La Russo N.F. Advences in primary sclerosing cholangitis. Am.J.Med., 1990, 89: 73-80.

14. Harrison I., McMaster. The role of orthotopic liver transplantation in the management of sclerosing cholangitis. Hepatology, 1994, 20: 14-19.

15. Strasser S., Sheil A.G.R., Gallagher N.D., Waugh R., McCaughan G.W. Liver transplantation for primary sclerosing cholangitis versus primary biliary cirrhosis. J.Gastroenterol. Hepatol., 1993, 8: 238-243.

16. Johnson G.K., Geenen I.E., Venu R.P., Hogan W.Y. Endoscopic treatment of biliary duct strictures in sclerosing cholangitis; follow-up assessment of a new therapeutic approach. Gastrointest. Endosc., 1989, 33: 9-12.

17. Alonsu E.M., Allen K.J., Whitington P.F. Progressive familiar intrahepatic cholestosis in "Cholestatic liver diseases in children and adults". Kluwer Academic Publishers. Dordrecht /Boston/ London, 1995: 22-30.

18. Aggio L., Mastropaolo G., Di Mario F., Cannizaro R., Naccarato R. Use of UDCA in the treatment of functional dyspepsia (a double-blind versus placebo study). Minerva Dietol. E Gastroenterol., 1986, 32: 303-306.

19. Pazzi P., Scalia S., Stabelini G., Trevisanti L. et al. Bil reflux gastritis in patients without prior gastric surgery: Therapeutic effects of ursodeaxyholic acid. Current Therapeutic research - Clinical and Experimental, 1989, 45/3: 476-487.
JAUNUMI
Pagarinām X Latvijas Gastroenteroloģijas Kongresa agrīnās reģistrācijas laiku!

Esam sadzirdējuši kolēģus, kas pārāk ilgi baudījuši vasaru un palaiduši garām iespēju izdevīgi reģistrēties mūsu Jubilejas pasākumam, tāpēc Kongresa Organizācijas Komiteja ir pieņēmusi lēmumu pagarināt agrīno reģistrācijas laiku līdz pat...

sīkāk
X Latvijas Gastroenteroloģijas kongress ar starptautisku dalību

Gastroenteroloģijas Atbalsta biedrībai un Gremošanas Slimību biedrībai ir gods Jums paziņot, ka ir atvērta X Jubilejas Latvijas Gastroenteroloģijas Kongresa ar Starptautisku dalību ON-LINE reģistrācija.   Visiem kolēģiem, kuri reģistrēsies X LGK...

sīkāk
Tēžu iesniegšanas termiņš

Cien. koléģi! Sakarā ar augstu interesi, tēžu iesniegšanas termiņš ir pagarināts līdz 03. 11. 2019.

sīkāk
Portāla administrators
Copyright © 2003 - 2022 GEAB. All Rights Reserved.

Hosted by SHOSTING